本文摘要:糖尿病性心肌病(diabeticcardiomyopathy,DCM)是由于糖尿病状态下糖、脂代谢紊乱造成心肌、血管内皮等的组织的代谢紊乱,引发心肌肿大、变性、变薄、间质纤维化,也是造成糖尿病患者丧生的主要原因之一[1]。

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糖尿病性心肌病(diabeticcardiomyopathy,DCM)是由于糖尿病状态下糖、脂代谢紊乱造成心肌、血管内皮等的组织的代谢紊乱,引发心肌肿大、变性、变薄、间质纤维化,也是造成糖尿病患者丧生的主要原因之一[1]。近年来更加多的学者找到,心肌间质纤维化在DCM的再次发生和发展中起着不容忽视的起到。

因此,如何防治和化疗糖尿病心肌纤维化已沦为目前国际上研究的热点之一。AP-1是一种致纤维化因子,在心脏疾病中的起到已渐渐受到人们的注目。它是由原癌基因jun和fos分别编码的JUN和FOS蛋白集合体而出的二聚体复合物,能融合于DNA上诱导细胞增殖或细胞细胞死亡[2]。

它参予了许多生长因子和细胞因子的基因mRNA调控,造成机体一系列的生理和病理变化[3]。AP-1也是MAPK信号通路的主要起到底物,MAPK家族中的ERKs、JNKs和p38MAPKs通过有所不同的底物磷酸化,在基因水平和蛋白水平对AP-1活性展开调控[4-5]。活化的AP-1能与DNA调节序列结合,可被基因启动子或增强子序列辨识并融合,从而启动适当的基因mRNA。

与AP-1融合的DNA序列还包括TGF-β1、纤维连接蛋白、层黏附蛋白B及纤溶酶原转录抑制物(PAI-1)等基因的启动子,这些基因的传达均受AP-1调控[6-8]。Aragno[9]等研究找到,高血糖可造成AGEs减少,AGEs和AGE受体融合后所致氧化应激反应,产生大量氧自由基,转录AP-1,进而下调TGF-βl。

转化成生长因子(transforminggrowingfactor-β1,TGF-βl)科TGF-β超家族,是一种多功能细胞信号分子,调控多种靶基因的mRNA与传达,在细胞增殖、分化及细胞外基质(extracellularmatrix,ECM)黏液等方面有最重要调节作用。TGF-β能在心肌细胞传达,并与心肌纤维化有关[10]。高血糖可通过转录蛋白激酶C(PKC)途径必要性刺激TGF-β的传达,进而增进成纤维细胞炎症、肿大及胶原制备减少。

TGF-β在糖尿病心肌病中,由活化型的TGF-β受体细胞内,能够在ECM和基底膜处与蛋白质融合而充分发挥局部生物学起到,其主要起到使成纤维细胞制备胶原纤维、纤维连接蛋白、蛋白多糖减少,促成的组织纤维化[11]。纤维连接蛋白(FN)又称纤连蛋白,分子量440KD。它主要由肝细胞、血管内皮细胞、巨噬细胞、纤维母细胞制备、黏液,能趋化纤维母细胞、内皮细胞、上皮细胞参予的组织炎症、修缮、纤维化。纤维连接蛋白(FN)基因启动子亦有AP-1融合位点[12],AP-1的活化可必要增进FN的传达。

芒果苷(mangiferin),又名芒果素,知母宁,就是指百合科植物知母中萃取的天然多酚类化合物。众多研究指出,芒果苷具备抗氧化[13]、抗病毒、调节细胞死亡、抗肿瘤、外用糖尿病[14]、外用炎症等起到。

Girón等研究也指出:芒果苷可抑制α-糖苷酶活性,使葡萄糖在肌肉和脂肪细胞中的切换减少更好的转入的组织,减少血糖[15],同时对α-葡萄糖苷酶活性抑制作用较好,使得葡萄糖恩无法水解转入血液沦为游离葡萄糖。本实验创建糖尿病大鼠模型,仔细观察芒果苷对糖尿病大鼠心脏的维护起到以及对AP-1、TGF-β1、FN传达的影响,进而探究芒果苷化疗糖尿病心肌病的机制,为临床介入糖尿病心肌病获取新的依据。糖尿病心肌病(DCM)是指糖尿病时心脏微血管恶性肿瘤和心肌代谢紊乱引发的心肌普遍灶性发炎,可所致心力衰竭、心律失常、心源性休克和心脏病发。临床早期主要展现出为血管收缩功能不仅有,晚期也拆分膨胀功能障碍。

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1.糖尿病心肌病大鼠模型链脲佐菌素(streptozocin,STZ)是一种从链霉菌科中萃取的抗生素,能选择性地起到于胰岛的β细胞,诱导糖尿病的再次发生[16]。STZ腹腔或尾静脉注射是制取糖尿病大鼠模型的常用方法。本实验尾静脉注射1%STZ45mg/Κg,72h后,倒数三次随机血糖≥16.7mmol/L为DM模型。

圈养12W后,糖尿病模型组大鼠心脏质量指数及左心室质量指数皆显著增高;LVEDP显著增高,LVSP、±dp/dtmax明显减少,提醒模型组大鼠心功能已显著损毁。从形态学上看,HE染色:DM模型组大鼠心肌细胞体积显著减小,大小失衡,胞浆非常丰富,心肌纤维排序失调,经常出现炎性细胞增生。Masson染色心肌间隙显著增宽,胶原纤维显著激增。2.AP-1/TGF-β1/FN信号通路与糖尿病心肌病活化蛋白-1(activatorprotein-1,AP-1)被誉为细胞内信号转导的第三信使,启动基因mRNA的分子电源,其在细胞增殖、分化、细胞死亡等病理过程中起着枢纽起到。

它不仅参予了许多细胞因子的mRNA、诱导粘附分子的传达和自身免疫接收者,还需要转录基因诱导的自身免疫细胞内的胰岛β细胞细胞死亡[17]。因而AP-1细胞内的mRNA出现异常有可能造成1型糖尿病的再次发生[18]。Jun和Fos基因对一系列性刺激十分脆弱[19],这些性刺激还包括[20]:TPA、血清、细胞因子及T、B淋巴细胞激活蛋白、神经递质和紫外线照射、电离辐射、DNA受损、氧化应激等,发狂后很快被活化,Jun和Fos蛋白的传达明显减少。

糖尿病时糖代谢紊乱,大量的ROS产生。活化的ROS可转录PKC和MAPK,进而使mRNA因子AP-1再次发生磷酸化后而被转录[21]。活化的AP-1能与TGF-β1融合,增进TGF-β1的传达,进而使心肌纤维化。

研究找到,TGF-β1的基因启动子中所含两个AP-1的融合位点(坐落于-453至-323之间),其中任何一个变异或应用于AP-1特异性抑制剂姜黄素皆能切断高糖诱导的TGF-β1的传达。这提醒TGF-β1基因mRNA为AP-1依赖性的[22]。

Weigert等[23]找到,较低分子肝素可抑制TGF-β1上的AP-1融合位点,从而切断了高糖诱导的TGF-β1的传达。TGF-β1是一种抗病毒致纤维化因子,其传达增高与多种原因引发的纤维化密切相关,是纤维化构成最重要的起到因子之一。研究[24]找到TGF-β1是DC发展过程中最重要的病原因子,需要促成心肌细胞肿大,增进粗胞外基质的制备减少,进而对心肌的组织产生伤害。

另外,活化的TGF-β1可抑制蛋白水解酶和间质金属蛋白酶-2的传达,诱导纤溶酶原、胶原酶、基质酶酶原激活物的产生,诱导蛋白水解酶抑制物的制备,从而使ECM水解,最后使ECM在细胞间沉积[25]。刘晓健等[26]研究找到糖尿病大鼠心肌的组织TGF-β1的传达明显增强、心肌纤维间微血管基底膜明显变薄且突向管腔,血管基底膜变薄造成血管功能失调,解释TGF-β1的强劲传达参予了糖尿病心肌病逆的再次发生与发展。

TGTokudome等[27]将心肌成纤维细胞置放高糖溶液中培育,结果找到低糖能减TGF-β1mRNA传达,加快胶原制备,并且胶原减少程度与TGF-β1mRNA水平减少完全一致。高糖[28]可通过TGF-β1细胞内使FNmRNA传达下调,FN传达显著增高。

纤维连接蛋白(FN)是一类具备多种生物学功能的大分子糖蛋白,普遍不存在于细胞表面、结缔组织基质及体液中。FN是细胞外基质的主要成分之一,它是最先经常出现在受损的组织中的基质蛋白成分,经常被用于评价基质积存程度的指标。FN是包含间质的主要糖蛋白,不存在于心肌ECM中,就像心肌细胞与基质胶原之间的一座桥梁[29]。在病理过程中它可以促成成纤维细胞炎症并产生更好的ECM,而激增的FN又在各种生长因子的起到下,引发细胞肿大和纤维细胞炎症,这个过程持续发展,ECM不成比例的过度积存,胶原含量减少,最后造成纤维化。

本实验中,与长时间对照组比起,糖尿病模型两组AP-1、TGF-β1、FN的传达减少明显,这与国内外涉及研究完全一致,同时提醒AP-1/TGF-β1/FN信号通路有可能参予了糖尿病心肌受损。三、芒果苷对糖尿病心肌的维护起到芒果苷是一种强氧化剂,不但可以清理氧自由基,还可抑制氧自由基的分解[30]。

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芒果昔需要制止十四酰佛波醇醋酸盐醋(TPA)即所引起的大鼠肝脏、大脑水解受损及腹膜巨噬细胞活性氧(ROS)的产生,还能增加TPA所致所致的DNA片段的构成。研究指出,芒果苷对H2O2引发的小鼠红细胞的水解受损有维护起到,可以诱导红细胞水解发炎和膜蛋白降级,进而维护由于H2O2引发的红细胞膜的转变[31]。Muruganandan等[32]使用环磷酰胺诱导成年雄性大鼠免疫系统毒性,找到芒果苷能明显降低细胞免疫接收者反应及靶器官的重量,可强化淋巴细胞、多形核细胞、巨噬细胞中脂质过氧化起到,减少过氧化氢酶和血清肌酸磷酸激酶的活性,进而提高环磷酰胺造成的的组织受损。

Prabhu[33]研究芒果苷能使心脏的组织抗氧化酶如SOD,过氧化氢酶,谷胱甘肽还原酶的活性和非酶抗氧化剂等的活性贞着下降,提升对付心肌防卫系统受损的敏感性。本研究表明,与糖尿病模型组比起,芒果苷各剂量组大鼠心脏质量指数及左心室质量指数、LVEDP皆减少,LVSP、±dp/dtmax增高,心肌病理转变皆减低,且以芒果苷低剂量组提高尤为明显,解释芒果苷对糖尿病心肌具备维护起到;与;糖尿病模型组比起,芒果苷各剂量两组AP-1、TGF-β1、FN的传达皆减少,且呈圆形剂量依赖性,提醒芒果苷有可能通过诱导AP-1/TGF-β1/FN信号通路,进而提高糖尿病心肌病损。综上所述,芒果苷对糖尿病心肌的组织具备维护起到,其机制有可能为诱导AP-1的传达,进而上调TGF-β1、FN,增加胶原纤维沉积,但明确机制尚待更进一步的探究。

糖尿病心肌病的研究新进展1972年,Ruber等人根据4个成年糖尿病患者在无显著的冠状动脉及瓣膜恶性肿瘤、先天性心脏病、高血压及吸毒的情况下患充血性心衰(CHF)首次明确提出糖尿病心肌的概念[1]。糖尿病心肌病逆是由糖尿病状态所造成的一种心脏疾病,与血管及瓣膜病理转变牵涉到,早期展现出为无症状的血管收缩功能障碍,最后将发展为有症状的充血性心衰,心室顺应性上升,膨胀功能损毁[2]。糖尿病使再次发生充血性心衰的危险性减少2.5~5.0倍,除了糖尿病经常常有的CHF传统的危险性因素如体重增加、高血压、冠脉恶性肿瘤外,糖尿病心肌病逆充分发挥了最重要起到[3]。

1. DCM的发作机制1.1心肌细胞的代谢障碍 糖尿病患者糖代谢出现异常和脂代谢出现异常是加快心肌病逆再次发生发展的最重要原因。Golfman等[4]报导Zucker糖尿病体重增加大鼠心肌细胞中三酰甘油(TG)积存,过氧化物酶体细胞分裂物活化受体(PPAR-α)调节基因mRNA水平减少,GLUT-4mRNA上调,而用于PPAR-α激动剂可以反败为胜上述转变。这指出心肌细胞代谢紊乱,脂毒性皆参予了糖尿病心肌能量代谢和心功能的转变。糖尿病慢性并发症主要由体内四种新陈代谢途径出现异常所致,即多元醇新陈代谢失调,蛋白激酶C(PKC)转录,蛋白质非酶糖化及起其终产物(AGEs)构成减少,己糖胺途径活性升高。

长年高血糖能增进体内蛋白质非酶糖化构成AGEs,心肌中较多糖蛋白和ACEs沉积,造成心肌膨胀功能和顺应性上升,影响和伤害的组织或器官功能。此外,AGEs还能影响内皮细胞一氧化氮(NO)的制备,使冠状血管的血管收缩功能损毁。

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高血糖可转录PKC,PKC是参与促成长时间心肌转化成为DCM的重要途径之一,有学者指出,其亚型PKC-β还与糖尿病微血管恶性肿瘤或大血管恶性肿瘤的病理转变有关[5]。目前指出糖代谢出现异常是DCM再次发生的关键始动因素。1.2心肌离子通道出现异常和电生理转变心肌细胞内的Ca是调节心肌膨胀的最重要离子。

糖尿病心肌毒性物质的挤满不会引发心肌亚细胞水平重构和钙的超负荷,其机制还包括内质网Ca-三磷酸苷酶活性上升,心肌肌浆网Ca-ATP酶摄入Ca能力上升以及Na-Ca互相交换和肌浆Ca泵能力降低[6]。糖尿病心肌肌钙蛋白I磷酸化造成心肌Ca对心肌调节蛋白系统敏感性上升。Belke等研究找到糖尿病大鼠心脏中内质网Ca-三磷酸苷酶和钙泵蛋白增加是造成左室膨胀功能不仅有的原因。细胞膜上参予动作电位复极的钾外流减少和钙通道水平下降是必要造成心肌细胞动作电位周期缩短及胞内钙超载的主要因素。

Qin等[7]用RNA酶维护分析法和Western印迹研究糖尿病大鼠左心室心肌K通.道基因表达和产于密度,找到糖尿病大鼠在发作早期就不存在K地下通道Kv2.1,Kv4.2和Kv4.3显著增加,K内流诱导,由此引发动作电位时程缩短,复极滞缓等心肌电生理出现异常,从而造成恶性心率紊乱和心脏病发的再次发生.。1.3氧化应激的起到氧化应激主要是由心肌抗氧化能力损毁及活性氧族过度产生的两个机制包含::(1)涉及实验证明[8],链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠心脏中抗氧化和外用细胞死亡蛋白上调,谷胱甘肽、尿酸氧化物的利用度上升,造成心脏抗氧化防御能力减少。(2)生理情况下,活性氧族主要由线粒体产生,而在糖尿病时活性氧族可通过脂质新陈代谢、葡萄糖自身水解等多种途径产生。

烟酰胺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶活性减少和黄嘌呤水解还原成酶活性减少均可增进活性氧族产生。活性氧族可影响多种线粒体蛋白的活性,使ATP分解增加而再次发生细胞功能障碍,减少细胞中还原性谷胱甘肽水平及还原性谷胱甘肽水平/水解型谷胱甘肽比例,从而伤害细胞膜的完整性,减少细胞膜的通透性,使血管基底膜变薄,造成微血管恶性肿瘤。

氧化应激损心脏后可通过转录核糖聚合酶来修缮受损[9]。而核糖聚合酶的过度转录和细胞内烟酰胺嘌呤二核苷酸水解态更进一步消耗,造成水解还原成流失,细胞内水解状态更为好转。

1.4心肌细胞细胞死亡心肌细胞有不能再造的特点,在糖尿病心肌病逆过程中有心肌细胞细胞死亡的再次发生,并随心脏功能的减少呈圆形加快趋势。长年心肌膨胀单位的失去将不会加快心衰的构成,因此心肌细胞细胞死亡有可能是造成糖尿病心肌细胞遗失及心力衰竭的最重要原因之一。有报导链脲佐菌素(STZ)诱导的糖尿病大鼠拆分心肌梗死1周后,心肌细胞死亡程度较非糖尿病组明显增加,6周的生存率显著高于非糖尿病组,心肌细胞细胞死亡减少,心梗后左室重塑和心衰好转,而高血糖是影响心梗后STZ糖尿病大鼠存活率的最重要因素[10]。

用于有所不同血糖浓度培育心肌细胞找到,细胞细胞死亡程度与血糖浓度成正涉及,高血糖通过活性氧簇线粒体途径造成心肌细胞细胞死亡[11]。有研究认为,糖尿病线粒体谷胱甘肽中风是启动细胞细胞死亡程序的最重要因素,STZ糖尿病鼠中活性氧簇减少和谷胱甘肽耗尽与糖尿病心肌细胞细胞死亡不存在明显相关性[12]。

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